Therapie bei „poor risk“ Keimzelltumorpatienten mit inadäquatem Tumormarkerabfall unter first-line Chemotherapie

Zusammenfassendes Statement:

Die interdisziplinäre AG Hodentumor empfiehlt die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Keimzelltumor und „poor prognosis“ entsprechend der IGCCCG-Klassifikation in ausgewiesenen Zentren.

Patienten, die nach dem 1. Zyklus einer konventionell dosierten, Cisplatin-basierten Kombinationschemotherapie wie z.B. PEB keinen adäquaten (zeitgerechten) Abfall ihrer Tumormarker zeigen, sollen einer Therapieintensivierung zugeführt werden. Dafür wird von der AG Hodentumoren die Gabe von drei Zyklen HD-PEI plus ABSCT empfohlen. Zur Beurteilung des Markerabfalls reicht die Berechnung des adäquaten Tumormarkerverlaufs entsprechend der Halbwertzeiten aus.

(Stand der Empfehlung: Mai 2015)

 

Begründung und Hintergrund:

Vier Zyklen PEB Chemotherapie gelten als Standardtherapie für Patienten mit metastasierten Keimzelltumoren der Kategorie „poor prognosis“ entsprechend der IGCCCG-Klassifikation [1]. Der Stellenwert einer Therapieintensivierung für alle Patienten dieser  Prognosegruppe  wird kontrovers diskutiert.

Zwei abgeschlossene randomisierte Phase III-Studien, die eine primäre Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzellreinfusion mit einer konventionellen Cisplatin-basierten Kombinationschemotherapie verglichen haben, konnten keinen grundsätzlichen Vorteil für die Hochdosischemotherapie zeigen [2,3]. Berücksichtigt werden muss dabei aber auch, dass beide Studien methodische Einschränkungen aufwiesen: In der amerikanischen Studie wurden auch Patienten mit intermediärer Prognose eingeschlossen, bei denen eine weitere Prognoseverbesserung durch eine Dosisintensivierung nicht in diesem Ausmaß zu erwarten war [2]. Die europäische Studie wurde aufgrund zu langsamer Rekrutierung vorzeitig geschlossen, sodass die statistischen Berechnungen, die einen tendenziellen, aber nicht signifikanten Vorteil zeigten, nicht auf der im Vorfeld kalkulierten Fallzahl beruhten [3].

Bei bisher nicht sicher bewiesenem Vorteil durch eine Therapierintensivierung bei der Gesamtgruppe mit primärer „poor prognosis“ Erkrankung wird untersucht, ob Subgruppen von Patienten doch von einer Therapieintensivierung profitieren könnten. Diskutiert werden hierbei Patienten mit viszeraler Metastasierung in ZNS, Leber oder Knochen, sowie Patienten mit primär mediastinalem Nichtseminom oder vor allem Patienten mit unter konventionell dosierter Chemotherapie nicht adäquat abfallenden Tumormarkern [4,2].

Wiederholt hatten retrospektive Analysen gezeigt, dass ein inadäquater Abfall der Tumormarker, definiert als nicht entsprechend ihrer Serum-Halbwertszeit abfallende AFP- und ß-HCG-Werte nach dem ersten Zyklus PEB, als früher Prädiktor für ein schlechteres Therapieergebnis und Gesamtüberleben gelten kann. [5-7]. Eine nicht a priori geplante Subgruppenanalyse der o.g. amerikanischen randomisierten Studie zeigte, dass Patienten ohne adäquaten Tumormarkerabfall als Ansprechen auf die beiden ersten konventionell dosierten PEB-Zyklen eine signifikante Besserung des 1-Jahres-progressionsfreien Überlebens auf 61% erreichten, wenn sie in den HD-Ctx Arm randomisiert wurden im Vergleich zu nur 31% für Patienten mit schlechtem Markerabfall, die im SD-Ctx Arm weiterbehandelt wurden. [2].

Im Rahmen einer aktuellen französischen Studie wurden „poor prognosis“ – Patienten mit inadäquatem Tumormarkerabfall nach einem konventionell dosierten Zyklus PEB –  kalkuliert nach einer bereits zuvor publizierten logarithmischen Formel [7] – randomisiert zwischen Therapie mit weiteren 3 Zyklen der konventionell dosierten PEB Chemotherapie und einer intensivierten Chemotherapie [8]. Diese Studie bestätigte zum einen die negative prognostische Bedeutung des inadäquaten Tumormarkerabfalls (3-Jahres Gesamtüberleben: 65% vs. 84%; p=0,02). Zudem zeigte sie einen Trend zu einem Überlebensvorteil bei Patienten, die bei inadäquatem Tumormarkerabfall eine Therapieintensivierung erhalten hatten, verglichen mit Patienten, die in gleicher Situation weiter konventionell dosiert therapiert worden waren (3-Jahres progressionsfreies Überleben: 59% vs. 65%; p=0,05) [8].

Ob die Bestimmung eines adäquaten Tumormarkerabfalls nach Halbwertszeit der Serumtumormarker ausreicht oder komplexere Schemata wie bei Fizazi et al. herangezogen werden müssen [7,8], bleibt derzeit noch offen. Grundsätzlich gibt es aber bisher keinen Beleg, dass komplexere Algorithmen hierbei Vorteile bieten könnten.

Offen ist die Frage nach der besten Form der Therapieintensivierung für „poor prognosis“-Patienten mit inadäquatem Abfall der Tumormarker unter initial konventionell dosierter Chemotherapie. Die französische randomisierte Studie verwendete zur Therapieintensivierung eine komplexe Kombinationschemotherapie ohne autologe Stammzellreinfusion, während in der randomisierten amerikanischen Studie eine Carboplatin-basierte Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzellreinfusion eingesetzt worden war. In Deutschland ist eine primäre Hochdosischemotherapie bei „poor prognosis“-Patienten mit 3 Zyklen Cisplatin (Standarddosierung) kombiniert mit hochdosiertem Etoposid und hochdosiertem Ifosfamid mit autologer Stammzellreinfusion (HD-PEI) ein verbreitetes Regime [9]. Eine „matched-pair“ Analyse hatte für dieses Schema einen signifikanter Überlebensvorteil von 10-15% im Vergleich zu einer Standardchemotherapie gezeigt; allerdings ohne dabei den Tumormarkerverlauf zu berücksichtigen [10].

 

Literatur:

  1. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International germ cell consensus classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 2007; 15: 594-603.
  2. Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA, Bacik J, Richardson PG, Vogelzang NJ, Bajorin DF, Lara PN Jr, Einhorn L, Mazumdar M, Bosl GJ. Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol 2007; 25: 247-56.
  3. Daugaard G, Skoneczna I, Aass N, De Wit R, De Santis M, Dumez H, Marreaud S, Collette L, Lluch JR, Bokemeyer C, Schmoll HJ.A randomized phase III study comparing standard dose BEP with sequential high-dose cisplatin, etoposide, and ifosfamide (VIP) plus stem-cell support in males with poor-prognosis germ-cell cancer. An intergroup study of EORTC, GTCSG, and Grupo Germinal (EORTC 30974). Ann Oncol. 2011 May;22(5):1054-61.
  4. Bokemeyer C, Schleucher N, Metzner B, Thomas M, Rick O, Schmoll HJ, Kollmannsberger C, Boehlke I, Kanz L, Hartmann JT. First-line sequential high-dose VIP chemotherapy with autologous transplantation for patients with primary mediastinal nonseminomatous germ cell tumours: a prospective trial. Br J Cancer 2003; 89: 29-35.
  5. Murphy BA, Motzer RJ, Mazumdar M, Vlamis V, Nisselbaum J, Bajorin D, Bosl GJ. Serum tumor marker decline is an early predictor of treatment outcome in germ cell tumor patients treated with cisplatin and ifosfamide salvage chemotherapy. Cancer 1994; 73: 2520-6.
  6. Mazumdar M, Bajorin DF, Bacik J, Higgins G, Motzer RJ, Bosl GJ. Predicting outcome to chemotherapy in patients with germ cell tumors: the value of the rate of decline of human chorionic gonadotrophin and alpha-fetoprotein during therapy. J Clin Oncol 2001; 19: 2534-41.
  7. Fizazi K, Culine S, Kramar A, Amato RJ, Bouzy J, Chen I, Droz JP, Logothetis CJ. Early predicted time to normalization of tumor markers predicts outcome in poor-prognosis nonseminomatous germ cell tumors. J Clin Oncol 2004; 22: 3868-76.
  8. Fizazi K, Pagliaro L, Laplanche A, Fléchon A, Mardiak J, Geoffrois L, Kerbrat P, Chevreau C, Delva R, Rolland F, Theodore C, Roubaud G, Gravis G, Eymard JC, Malhaire JP, Linassier C, Habibian M, Martin AL, Journeau F, Reckova M, Logothetis C, Culine S. Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 2014; 15:1442-50.
  9. Schmoll HJ, Kollmannsberger C, Metzner B, Hartmann JT, Schleucher N, Schöffski P, Schleicher J, Rick O, Beyer J, Hossfeld D, Kanz L, Berdel WE, Andreesen R, Bokemeyer C; German Testicular Cancer Study Group. Long-term results of first-line sequential high-dose etoposide, ifosfamide, and cisplatin chemotherapy plus autologous stem cell support for patients with advanced metastatic germ cell cancer: an extended phase I/II study of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Onco. 2003; 21: 4083-91.
  10. Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C, Harstrick A, Beyer J, Metzner B, Hartmann JT, Schmoll HJ, Einhorn L, Kanz L, Nichols C. First-line high-dose chemotherapy compared with standard-dose PEB/VIP chemotherapy in patients with advanced germ cell tumors: a multivariate and matched-pair analysis. J Clin Oncol 1999; 17: 3450-3456.